為罕見病早期干預和靶向治療提供科學依據
昆明理工大學科研團隊研究成果在《細胞》雜志發表
日前，昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院、省部共建非人靈長類國家重點實驗室、昆明理工大學生命科學與技術學院陳永昌、季維智團隊，與廣州實驗室、上海交通大學醫學院附屬新華醫院等機構合作，應用非人靈長類疾病模型解析杜氏肌營養不良癥發病早期骨骼肌病理變化的關鍵機制，在《細胞》上發表題為《應用非人靈長類模型揭示復合細胞功能缺陷導致杜氏肌營養不良癥早期骨骼肌病變的機制》的研究論文。
該研究首次發現，在杜氏肌營養不良癥的早期階段，肌肉退化往往首先表現在肌肉組織的微環境和細胞組成上，而這些變化主要涉及單核細胞群，這些單核細胞的動態變化對疾病的進展至關重要。利用單細胞測序技術，研究團隊揭示了嚴重的細胞缺陷是早期肌肉組織病變和再生異常的關鍵原因，并深入解析了該階段肌肉組織中單核細胞的變化。
杜氏肌營養不良癥是一種進行性肌肉萎縮疾病，發病率約為1/3500。遺傳學研究發現，該疾病是由杜氏肌營養不良癥基因突變導致抗肌萎縮蛋白缺失的一種X連鎖隱性遺傳病。患者主要為男孩，通常在2—4歲開始出現走路摔跤等進行性肌肉無力癥狀，逐漸喪失行動能力，大多在20—30歲因心肺功能衰竭而死亡。由于杜氏肌營養不良癥起病隱匿、病程漫長且缺乏有效的治療藥物。
非人靈長類在基因組序列、肌肉結構和功能、生理病理和生長發育進程等方面與人類高度相似，是研究杜氏肌營養不良癥疾病發生發展進程的理想實驗動物。2014年以來，昆明理工大學陳永昌、季維智團隊自在非人靈長類基因編輯和疾病模型構建方面不斷取得系列突出進展，2015年在猴中首次實現了對杜氏肌營養不良癥基因的編輯。然而，受限于當時的技術，獲得的F0代多為嵌合體狀態，難以呈現典型的疾病表型。經過近8年的努力，團隊成功培育了F1代杜氏肌營養不良癥猴模型。其中，雄性半合子突變個體符合杜氏肌營養不良癥基因型，并展現出與臨床患者類似的進展性病理變化。
研究結果為杜氏肌營養不良癥發病機制，特別是疾病早期的分子和細胞變化提供了新的見解，揭示了免疫、纖維化以及肌肉干細胞在杜氏肌營養不良癥早期的動態變化，為早期干預和靶向治療提供了科學依據。此外，研究為新藥研發提供了新的方向。更重要的是，肌肉干細胞功能缺陷導致了肌肉修復障礙，提示杜氏肌營養不良癥是一種干細胞疾病，開發細胞治療或針對肌肉干細胞進行干預治療也許是未來研究的重要方向。（記者 陳怡希）
